歌禮制藥-B:借PD-1生600億HBV市場蛋

從2月15日騰盛博藥的股價閃崩，到2月17日歌禮制藥歌禮制藥-B(01672)早盤股價沖高至11個點，投資者在看醫藥股股價“蹦迪”的同時，也讓乙肝功能性治愈再次回到市場的聚光燈下。

(資料圖)

APP了解到，2月16日，歌禮宣布，北京大學第一醫院感染疾病科主任及肝病中心主任王貴強教授在亞太肝臟研究協會2023年年會上口頭報告了皮下注射抗PD-L1抗體ASC22(恩沃利單抗)對照安慰劑隊列的最終數據。

口頭報告顯示，ASC22可以實現慢性乙型肝炎功能性治愈。

在“得適應癥者得天下”的PD-1戰場上，能率先在乙肝大適應癥上有所建樹，顯然為ASC22后續打破國內PD-1內卷踏出第一步。不過，雖然乙肝是全球公認的難以攻克疾病，但其全球2.9億HBV攜帶者的龐大適應癥市場讓不少生物藥公司也在該領域積極布局，歌禮在乙肝上的競爭之路或許才剛剛開始。

破除內卷，走向乙肝功能性治愈之路

2022年新版醫保目錄落地，首個國產PD-1——君實生物特瑞普利單抗價格從2019年定價的7200元/240mg直接“砍腳脖子”至1912.96元/240mg。超過80%的定價降幅直接將國產PD-1的年治療費用壓至4萬元以內。

這也就意味著，在傳統的抗腫瘤適應癥賽道上，國內PD-1市場破除內卷的可行性幾乎為零。因此開辟新的適應癥賽道顯得很有必要。其中，歌禮制藥的PD-L1單抗ASC22，瞄準的適應癥就是慢乙肝和艾滋病。

據APP了解，乙肝病毒的致病機理是病毒通過受體黏附到肝細胞表面，再通過與病毒受體結合，介導細胞發生病毒內吞，病毒基因組的rcDNA被釋放進入細胞核，通過細胞的DNA復制機制轉化成共價閉合環狀DNA(cccDNA)。由于cccDNA具有高穩定性，在細胞核內可以維持長達數年之久，所以導致病情復發，即便治療后仍會出現不定期反彈，成為乙肝無法治愈的根本原因。

市面上的乙肝常用NAs核苷類藥物(恩替卡韋、替諾福韋等)均需終身服用，且只能抑制乙肝病毒DNA復制，緩解炎癥，卻無法徹底清除肝細胞內的cccDNA，核苷類似物的耐藥問題也會影響治療的結果。

目前利用抗PD-1/PD-L1的單克隆抗體阻斷PD-1/PD-L1信號通路，在多種實體瘤中顯示出卓越的抗腫瘤療效。從慢乙肝的發病機制來看，通過不同途徑阻斷PD-1/PD-L1通路可以使耗竭的T淋巴細胞功能得到改善，實現慢性乙型肝炎的臨床有效治愈。

實際上在全球范圍內，PD-1/PD-L1抗體目前用于慢乙肝臨床試驗的并不多，除了歌禮制藥的ASC22外，此前還有施貴寶公司的納武利尤單抗曾進行過用于治療慢乙肝的臨床試驗。

而此次歌禮披露的在亞太肝臟研究協會2023年年會上口頭報告的便是皮下注射抗PD-L1抗體ASC22(恩沃利單抗)對照安慰劑隊列的最終數據。

通常來說，慢乙肝功能性治愈是指經過有限的療程(通常為24周至48周)實現了HBsAg清除，并在至少24周隨訪結束時，仍然保持HBsAg清除。

該研究中，48例患者完成了24周1.0mg/kg ASC22(每兩周皮下注射一次)的治療以及隨訪;15例患者完成了24周安慰劑的治療以及隨訪。

接受ASC22治療24周后，在基線HBsAg≤100IU/mL的患者亞組中，42.9%(3/7)的患者在治療期間實現了HBsAg清除(HBsAg低于檢測下限，即LLOQ<0.05IU/mL)，并在24周或41周隨訪結束時保持HBsAg清除，表明ASC22在這些患者中實現了慢乙肝功能性治愈。

此外，ASC22在慢性乙肝患者中安全性、耐受性良好。大多數不良事件(AEs)(97.5%)的嚴重程度為1-2級。1.0mg/kg ASC22隊列中，沒有出現與研究藥物相關的嚴重不良事件(SAE)。

雖然以上數據內容在一定程度上驗證了ASC22在乙肝功能性治愈方面存在的有效性和安全性，但這篇口頭報告的關鍵點或許在后面提到的藥物有效性與病毒載量的相關性。

在該口頭報告中，數據進一步表明，經過ASC22治療后的HBsAg的降低與患者基線(治療前)HBsAg水平有統計學意義的相關性。

與基線HBsAg為101-1000IU/mL(n=18)和基線HBsAg>1000IU/mL(n=23)的患者亞組相比，基線HBsAg≤100IU/mL(n=7)的患者亞組在24周治療結束時和24周隨訪結束時均觀察到統計學顯著的HBsAg降低(P<0.001)。其他基線特征，如既往干擾素治療和既往核甘(酸)類似物(NAs)治療時間，對HBsAg的降低沒有影響。

簡言之，ASC22在病毒載量100IU/mL以內(HBsAg≤100IU/mL)才起作用，超過100IU/mL的病毒載量后的有效性數據并不明顯。

值得一提的是，在歌禮制藥宣布的前一日，騰盛博藥宣布了BRII-835與BRII-179聯合療法用于治愈乙型肝炎病毒(HBV)感染II期研究積極結果的初步結論，并在2月18日給出了詳細的數據。對比當前已有的關于乙肝功能性治愈同賽道其他產品的數據，歌禮ASC22面臨的挑戰依然較大。

能否在乙肝領域拔得頭籌?

作為PD-1鮮有立足的適應癥賽道，開拓慢性乙肝龐大的未滿足治療市場是歌禮積極布局的重要推動力。

據APP了解，我國是全球HBV感染人數最多的國家。全球約2.9億HBV攜帶者，中國大約有8000萬，是全球乙肝病毒感染人數最多的國家，慢性乙肝是驅動肝癌死亡的主要因素。

雖然乙肝疫苗可以有效預防新發感染，但是無法解決現有乙肝患者的問題。由于存量患者數字巨大，乙肝相關肝硬化、肝癌死亡率仍居高位，特別是肝癌死亡率仍呈現逐年增加趨勢。

隨著更多創新型治療乙肝藥物，尤其是可提供功能性治愈的藥物出現，考慮到中國HBV疫苗接種可得性的提高，預期中國乙肝治療市場將從2019年的16億美元大幅增長至2029年的89億美元，折合人民幣610.3億元，復合年增長率達到18.9%。

而這僅是國內市場，實際上截至目前全球范圍內都未有乙肝治愈藥物上市，因此市場注定極為可觀。而近年來，海外多項乙肝功能性治愈臨床取得進展，推動國內資本市場熱情。

以GSK為例，今年2月1日，Ionis宣布合作伙伴GSK啟動了兩項反義寡核苷酸(ASO)新藥bepirovirsen治療慢性乙肝的III期臨床試驗B-Well1和B-Well2。

Bepirovirsen用于治療慢性乙肝患者的IIb期B-Clear研究結果在NEJM雜志發表，9%~10%的患者在治療結束24周后保持HBsAg和HBV DNA陰性。相較之下，去年6月GSK公布的bepirovirsen的IIb期B-Clear研究結果顯示，慢性乙肝患者在接受24周bepirovirsen治療后，28%的患者保持HBsAg和HBV DNA陰性。

也就是說，GSK在陰性率大跌的情況下，仍在今年2月啟動了bepiroversen的三期研究。而除了GSK的bepirovirsen外，Vir Biotechnology的VIR-2218與VIR-3434聯合療法、GSK的ASO療法GSK836、楊森的JNJ-3989同樣有望成為乙肝功能性治愈領域First-in-class藥物。

相較國外企業，國內企業針對乙肝功能性治愈也在積極布局，且治療性疫苗、siRNA、干擾素、中和抗體等各具看點。

除了主要布局單抗和小分子的歌禮制藥外，目前騰盛博藥主要布局治療性疫苗+siRNA、治療性疫苗+干擾素聯合療法和中和抗體治療，較具特色。特寶生物和凱因科技干擾素進展較快，廣生堂（300436）主要布局小分子，舒泰神（300204）主要布局RNAi。

值得一提的是，根據騰盛博藥在2月18日披露的中期數據：70%的患者產生HBsAg特異性T細胞應答，大于40%的患者產生了高抗-HBs滴度(100-1000IU/L)，54%的患者抗-HBs滴度大于10IU/L，說明其BRII-835+BRII-877聯藥降低患者HBsAg效果顯著。

從目前全球學界普遍認可的觀點來看，乙肝功能性治愈理想的目標是停藥后沒有反彈，且可激發宿主免疫應答，抑制病毒復制，達到清除的目標。而聯合用藥則可能是較優的治療策略。目前騰盛博藥的聯藥停藥數據已從側面初步證明了該策略的有效性，因此市場對其后隨訪數據及治療結束半年數據將格外關注。

相較之下，此次歌禮制藥PD-1的100IU/mL以內病毒載量亞組數據說明歌禮制藥在乙肝功能性治愈方面踏出關鍵一步，但要想實現PD-1在慢性乙肝的功能性治愈還任重道遠。